メンバー紹介

　好中球の新しい生体防御反応として、細胞外に自身の網状DNAを放出して外来細菌を絡めて捕捉する反応（neutrophil extracellular traps: NETs）が近年知られるようになった。この好中球NETs形成は、様々な組織で感染防御系として機能する反面、過剰な反応が正常組織に傷害を与える側面も指摘されている。好中球NETs形成が動脈硬化病巣にも存在することが最近報告され、血管炎症を誘発する危険因子の一つであることが示唆されているが、その詳細なメカニズムについては未だ十分には解明されていない。
　本研究では、これまで当研究室が着目してきた酸化変性リポタンパク質が有する炎症惹起性と、好中球NETs形成による組織傷害性が相乗的に血管機能に悪影響をおよぼす可能性について検討する。ヒト血液を血漿成分と血球成分に分離し、血漿からリポタンパク質を、また血球から好中球を分離して、好中球がNETsを形成する際に正常LDLまたは酸化変性LDLがおよぼす影響や、血管細胞に対する作用を検討することにより、動脈硬化症の発症メカニズムの理解とその新たな治療法の開発につながるものと期待される。

　動脈硬化症の危険因子として、血中の酸化リポタンパク質が注目されている。脂質過酸化生成物により修飾された低比重リポタンパク質（酸化LDL）は、動脈硬化症惹起性の種々の反応性を獲得する。血中の酸化LDLは急性心筋梗塞の急性期に顕著に上昇することが明らかとなり、冠動脈疾患との関わりが強く示唆されている（Ehara, et al., Circulation, (2001) 103, 1955-1960; Itabe and Ueda, JAT, 14（2007）1-11）。しかし、血中で見出される酸化LDLがどのようにして生成し、どのような性状を持つのか。またどのようにして疾患の発症進展を引き起こすのか、について詳しいメカニズムはいまだに明らかではない。
　申請者らは、陰イオン交換カラムと酸化リン脂質に対する抗体を用いたアフィニティー法でヒト血漿中の酸化LDLを分離することに成功した。健常者と急性心筋梗塞患者の冠動脈血漿で、ともに電気陰性度の高い画分（LDL（－））中に酸化LDLが確認され、患者血漿で著しく増加していた。血漿から分離した酸化LDLの脂質の酸化変性度、タンパク質の修飾率、粒子の形状などが明らかになりつつある。これまで、酸化LDLのモデルとして広く用いられてきている硫酸銅処理酸化LDLとは、その性状が大きく異なっていることが分かり、実際の血中酸化LDLの動脈硬化性疾患への関わるメカニズムが改めて検討されるべき課題であることが分かってきたた（Sawada, et al. 論文執筆中）。
　急性心筋梗塞は、血管に出来た脆弱なプラークが破けて血管組織の一部が露出することが引き金になる。この時、プラーク内に蓄積した酸化LDLが一過性に血流内に漏出する可能性が指摘されている。粥腫患者の冠動脈カテーテル治療で冠状動脈局所から吸引した血液には、血管を詰まらせた血栓だけでなく、プラーク由来の成分が多く含まれている可能性がある。一方で、プラーク内は酸化LDLが蓄積するだけではなく、血流中とプラーク内とで有意な移動があってプラークは常に進展と退縮を繰り返しているという考え方もある。今回、急性心筋梗塞患者のカテーテル治療時の冠状動脈局所の血液と末梢血のリポタンパク質を比較する。これにより、生体内酸化LDLの生成過程や挙動について新たな情報が得られると考えている。また、健康成人の末梢血酸化LDLも重要な対照とであり、試験の対象とする。